Synthese stickstoffhaltiger Heterozyklen

Bei Heterocyclen handelt es sich um Ringsysteme, die neben Kohlenstoff mindestens ein weiteres Heteroatom im Ring inkorporieren. Insbesondere stickstoffhaltige Heterocyclen wie Chinoxaline, Indole und Indazole sind in verschiedenen Anwendungsgebieten von großem Interesse.

Chinoxaline, eine Gruppe heterocyclischer Verbindungen aus einem Benzol- und Pyrazolring, besitzen zahlreiche Anwendungen in Biologie und Materialwissenschaften. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung neuer Medikamente aufgrund ihrer antibakteriellen, antiviralen und antifungalen Eigenschaften. Darüber hinaus werden viele chinoxalinbasierte Moleküle hinsichtlich ihrer Eignung für optoelektronische Anwendungen wie organische LEDs oder organische Solarzellen getestet. Chinoxalinpolymere und -oligomere wie Hexaazatriphenylen und Hexaazatrinaphtalen zeigen interessante gerüstbildende Eigenschaften und können in Batterieelektroden eingesetzt werden.

Abbildung 1: Chinoxaline und chinoxalinbasierte Trimere.

Da Chinoxaline nur selten in der Natur vorkommen, ist die chemische Synthese dieser Verbindungen umso relevanter, um diese außergewöhnliche Verbindungsklasse bezüglich ihrer Eigenschaften für verschiedene Anwendungen zu untersuchen. Die einfach zugänglichen Startbausteine, die hohe Stabilität vieler Chinoxalinverbindungen sowie die zahlreichen Funktionalisierungsmöglichkeiten erhöhen die Attraktivität dieser Molekülklasse weiter.

Abbildung 2: Funktionalisierungsmöglichkeiten von Chinoxalinen.

Verschiedene Reaktionen können genutzt werden, um neuartige Chinoxalinderivate herzustellen und diese auf ihre Eignung für medizinische oder optoelektronische Anwendungen zu überprüfen. Neue Oligomere auf Chinoxalinbasis werden entwickelt, um ein großes π-Konjugatsystem zu erstellen und die Effizienz dieses Systems zu untersuchen. Es werden neue Wege untersucht, um kontrollierte Chinoxalinoligomere zu synthetisieren und damit nach Bedarf anpassbare Systeme zu entwickeln. 

Abbildung 3. Oligomer auf Chinoxalinbasis.

Bei Indolen und Indazolen handelt es sich um heterocyclische Verbindungen, die wertvolle Bausteine und Zielsubstanzen in der pharmazeutischen Entwicklung darstellen und auch bekannte Designer Drugs sind. Insbesondere 3-Acylindole stellen Kernelemente vieler biologisch aktiver heterocyclischer Komponenten, bioaktiver Naturstoffe sowie Medikamente und Agrochemikalien dar. Bisher konnte nur eine limitierte Anzahl interessanter neuer Derivate synthetisiert werden; dementsprechend konnten auch nur wenige Verbindungen bisher in biologischen Experimenten getestet werden.

Ein Mikroreaktor-Durchflussverfahren für die photoinduzierte Reaktion für 3-acylierte Indazole und Indole wird im Rahmen des ProMiSe-Projekt entwickelt. Die derzeit bekannten photoinduzierten Verfahren, die bisher für die Kolbensynthese beschrieben wurden, werden an ein kontinuierliches Durchflussverfahren in Mikroreaktoren angepasst, um die Effizienz des Protokolls in Bezug auf die Reaktionszeit sowie Sicherheitsaspekte zu verbessern. Parallel wird auf diese Weise getestet, inwieweit die Reaktionen kompatibel mit verschiedenen Katalysatoren sind (zur Verbesserung der Reaktionsführung) und die Toleranz von Funktionsgruppen und die Modifikationsmöglichkeiten der Kernstruktur werden untersucht. Die Anwendung der ausgewählten photoinduzierten Reaktionen auf das Durchfluss-Model in Mikroreaktoren wird genutzt, um Strategien für die Synthese verschiedener Indol- und Indazolderivate zu entwickeln, um ein Verfahren für einen systematischen Zugang zu den Zielverbindungen zu etablieren. Die photoinduzierten Schlüsselsyntheseschritte für die Bildung der Indazole und Indole sollen technisch mit anderen notwendigen Reaktionen und Prozessen im Fluss gekoppelt werden. Die Erweiterung der Protokolle soll zu einem mehrstufigen Continuous-Flow-Verfahren von kommerziellen Ausgangsstoffen zu den Zielverbindungen führen (vollständig im Fluss realisierte Synthesewege A (Schema 1) und B (Schema 2)). Um dieses Ziel zu erreichen, müssen die fehlenden Reaktionen, die notwendig sind, um die mehrstufige Reaktion abzuschließen, in Durchflussverfahren überführt und (Mikro-)Reaktoren dem System hinzugefügt werden. Darüber hinaus müssen für beide Synthesewege Lösungen für wichtige Herausforderungen in Bezug auf die Reinigung von Verbindungen im Fluss gefunden werden. Dies beinhaltet die Einbindung von Verfahren zur Flüssig/Flüssig-Extraktion und zur Verdampfung/Entfernung unerwünschter Lösungsmittel.

Schema 1: Mehrstufiger Syntheseweg zu acylierten Indazolen nach veröffentlichten Verfahren zur Azideinführung, photoinduzierten Indazolerzeugung und photoredoxkatalysierten Acylierung.1,2,3

Schema 2: Mehrstufiger Syntheseweg zu acylierten Indolen nach veröffentlichten Verfahren von Nakamura et al.4 und Zhang et al.5 (Synthese in Kolben)

Literatur

  1. Scriven, E.F.V. & Turnbull, K. Azides: Their Preparation and Synthetic Uses. Chem. Rev. 88, 297–368 (1988).
  2. Selvam, K., Krishnakumar, R., Velmurugan, R. & Swaminathan, M. A simple one-pot nano titania mediated green synthesis of 2-alkylbenzimidazoles and indazole from aromatic azides under UV and solar light. Cat. Commun. 11, 280–284 (209).
  3. Jia, W., Jian, Y., Huang, B., Yang, C. & Xia, W. Photoredox-catalyzed Decarboxylative C-H Acylation of Heteroarenes. Synlett 29, 1881–1886 (2018).
  4. Nakamura, I., Yamagishi, U., Song, D., Konta, S. & Yamatoto, Y. Gold- and indium- catalysed synthesis of 3- and 6-sulfonylindoles from ortho-alkynyl-N-sulfonylanilines. Angew. Chemie – Int- Ed. 46, 2284–2287 (2007).
  5. Zhang, P., Xiao, T., Xiong, S., Dong, X. & Zhou, L. Syntesis of 3-Acylindoles by Visible-Light Induced Intramolecular Oxidative Cyclisation of o-Alkynylated N,N-Dialkylamines. Org. Lett. 16, 3264–3267 (2014).