Karl Weltzien, der erste ordentliche Professor für organische Chemie (1848-1869) ist besonders bekannt als Organisator der ersten internationalen Konferenz für Chemiker in Karlsruhe im Jahre 1860. Hermann Staudinger begann seine akademische Karriere hier als Assistent und außerordentlicher Professor (1907-1912) mit Arbeiten über Ketene, Ozonolyse, Autoxidation, Diazoverbindugen und Makromoleküle. Karl Freudenberg beschäftigte sich in seiner Zeit in Karlsruhe (1922-1926) mit Ligninen, Polysaccariden und stereochemischen Themen. Sein Nachfolger, Stefan Goldschmidt (1927-1935) konzentrierte seine Arbeiten auf freie organische Radikale von Kohlenstoff, Stickstoff und Sauerstoff. Rudolf Criegee (1937-1969) leistete einen beachtlichen Beitrag zur Entwicklung der organischen Chemie. Seine Arbeiten zum Mechanismus der Ozonolyse, zu Autoxidationsvorgängen, zur Dihydroxylierung mit Osmiumtetroxid und hochgespannten Kohlenwasserstoffen sind international bekannt. 1966 wurde das Institut in ein neues Gebäude verlegt. Um diese Zeit wurde die Anzahl der Lehrstühle auf drei vergrößert. Kurt Hasse (1966-1971) war Bioorganiker, Hans Musso (1968-1988) klärte die Strukturen diverse Farbstoffe aus der Natur auf und Gerhard Schröder (1970-1997) arbeitete an Bullvalenen, Annulenen, Kronenethern und Carbonyloxiden.